ד"ר גאונה אלטרסקו / היחידה לגנטיקה רפואית, המרכז הרפואי "שערי צדק", ירושלים.
בשיתוף חברת סאנופי-אוונטיס ישראל בע"מ

מחלת פברי (Fabry Disease), שנקראת גם Angiokeratoma Corporis Difusum, היא מחלת אגירה ליזוזומלית תורשתית בעלת תאחיזה לכרומוזום X, הנגרמת בשל חוסר באנזים גלקטוזידז (Galactosidase Aי) A המוביל להצטברות Neutral Glycosphingolipid Globotriaosylceramideי(Gb3) בדופנות כלי דם קטנים, בעצבים, בגנגליוני השורשים הגביים, בתאים אפיתליאליים בפקעיות (Glomeruli) ובצינוריות הכליות ובתאי שריר הלב (מיוציטים).

זוהי הפרעה רב מערכתית מורכבת, המאופיינת קלינית באירועי שבץ מוחי, בכאבים כרוניים וב-Acroparesthesia, בהפרעות במערכת העיכול, בנגעי עור אופייניים - Angiokeratomata, באי ספיקה כלייתית מתקדמת ובהגדלה של החדר השמאלי בלב.

הטיפול בתחליף האנזים נעשה באמצעות עירויים תוך-ורידיים של α-גלקטוזידז A אנושי רקומביננטי שמוריד בעקביות את רמות ה-Gb3 בפלזמה, ומנקה הצטברויות של החומר השומני Gb3 מאיברים שבהם קיימת שקיעה של החומר שלא עבר פירוק, במיוחד בתאי אנדותל בכלי דם.

השפעת טיפול בתחליף האנזים על רקמות שונות, בעיקר על המוח, אינה ברורה דייה, עובדה המצביעה על כך שיש צורך בטיפול מוקדם במהלך המחלה כדי ליהנות מאופטימליות מקסימלית, או שמא מדובר בחוסר תגובה של חלק מסיבוכי המחלה לאנזים הניתן דרך הווריד.

הקשר בין הקליניקה לבין הפתולוגיה

חוסר באנזים α-גלקטוזידז A גורם להצטברות של שני חומרים:
(Neutral Gb3י) Glycosphingolipids (GSLs) Globotriaosylceramide ו-Digalactosylceramide ברקמות שונות בגוף.

הבנת ההיסטוריה הטבעית של מחלה נדירה זו אינה שלמה. שכיחות המחלה הוערכה כ-1 מתוך 100,000-55,000 לידות זכר (1), אך זוהי כמעט לבטח תת-הערכה של השכיחות האמיתית, בעיקר לגבי צורות מתונות של המחלה.

מוות המתרחש לפני גיל הבגרות מסיבוכים הקשורים למחלת פברי הוא נדיר ביותר. רוב הזכרים החולים מתים לקראת סוף העשור השישי לחייהם (2).

כ70- אחוז מהנקבות הנשאיות חוות תסמינים של המחלה, אולם על פי רוב, הביטויים הקליניים מופיעים מאוחר ובאופן מתון יותר בהשוואה לזכרים חולים (3).

ביטויים קליניים
ההסתמנות הקלינית המעלה חשד לתסמונת פברי

  1. הפרעות תחושה (פרסתזיות) מוזרות או כאבים נוירופתיים בכפות הידיים או הרגליים, שמתחילים בשנות הילדות המאוחרות ומופיעים בחשיפה לחום, לחץ נפשי, פעילות גופנית, מצבי חולי או מחלת חום.
  2. קרדיומיופתיה היפרטרופית, בעיקר כאשר קיימת הפרעה משמעותית בתפקוד הדיאסטולי*.
  3. פרוטאינוריה מתמידה מסיבה לא ידועה.
  4. הפרעה מתקדמת בתפקוד הכלייתי מסיבה לא ברורה*.
  5. שבץ מוחי או אירוע מוחי חולף מסיבה לא ידועה*.
  6. היסטוריה משפחתית של מחלה כלייתית קשה, שבץ מוחי או קרדיומיופתיה היפרטרופית עם תבנית תורשתית של העברה X-Linked הפוגעת בעיקר, אך לא רק, בגברים.
  7. כאבי בטן מתמשכים או חוזרים, המלווים בבחילות, שלשול וטנזמוס.

הימצאות שתיים או יותר מהתופעות הללו מעלה בסבירות גבוהה את החשד למחלת פברי בגברים ובנשים.

* זאת יכולה להיות ההסתמנות הקלינית היחידה של מחלת פברי בגברים ובנשים עם וריאנט של מחלת פברי הקלאסית.

כאב

הביטוי הקליני הראשון של מחלת פברי הוא בדרך כלל אפיזודות של כאב שורף או Acroparesthesia על פי רוב בידיים ובכפות הרגליים (3). Acroparesthesia יכולה להופיע כתופעה חולפת בת מספר דקות או להימשך מספר שעות. על פי רוב, התופעה מופיעה בשל מחלת חום, פעילות גופנית, מצוקה רגשית או חשיפה לחום ולעתים אף על ידי חשיפה לקור. כמו כן, סוגים אחרים של כאב שכיחים ומופיעים לעתים במפרקים גדולים. אופי ה-Acroparesthesia המתרחשת לסירוגין או חולפת, היעדר ממצאים גופניים מוצקים וחוסר מודעות כללית לקיומה של מחלת פברי עלולים לגרום לאיחור של עשרות שנים באבחנה (4).

ה- Acroparesthesia דומה לזו של סוכרת ובאופן טיפוסי היא חסינה לטיפול במשככי כאב שגרתיים, כמו Acetaminophen או Ibuprofen. במשברי כאב חריפים עלול להיווצר הצורך בטיפול במשככי כאב נרקוטיים, כמו: Codeine ,Meperidine ,Morphine ו-Carbamazepineי(5).

תסמיני מערכת העיכול

כאבי בטן ממושכים שכיחים גם הם כתסמיני המחלה. כאבים אלה מחקים לעתים תכופות את אי נוחות הרפלוקס מהקיבה לוושט, את הבקע הסרעפתי או את הדלקת העוויתית של המעי הגס, ולעתים קרובות מלווים בבחילות ובהקאות (6). תסמיני מערכת העיכול אינם מגיבים היטב לטיפול בתרופות שגרתיות כנגד עוויתות, תרופות סותרות חומציות או נוגדות שלשול. עם זאת, חולים רבים מדווחים על שיפור בשלשול עם טיפול ב-Loperamide או Bismuth Subsalicylate.

Angiokeratomata

לרוב החולים מתפתחת Angiokeratomata של העור בכיס האשכים ובאיבר המין הזכרי.

הנגעים נגרמים בשל הצטברות GSL בקירות כלי דם קטנים, בליווי Ectasia והתקרנות יתר (היפרקרטוזיס). דגימות ביופסיה של הנגעים מראות בצורה אופיינית יצירת חלל (Vacuolation) של תאי האנדותל הנימיים ושל תאי השריר החלק במדיה.

הפרעה בתפקוד כלייתי

אי ספיקה כלייתית שכיחה בעיקר בזכרים בעלי מחלת פברי (7,2). בדיקה מיקרוסקופית יכולה להדגים תבנית בלתי סדירה של הסתיידות פקעיות ויצירת חלל (Vacuolation)  בתאי האפיתל של הפקעיות והצינוריות. בבדיקה במיקרוסקופ אלקטרוני ניתן לגלות Membrane-Bound Membranous Inclusions ו-Concentric Lamellar בתוך תאי האפיתל של הפקעיות.

הסימן הראשון הוא לעתים קרובות Isosthenuria (שתן לא מרוכז) שבדרך כלל מתרחש בעשור השלישי או הרביעי של החיים. לאחר מכן, מופיעה לרוב הפרשת חלבון בשתן שעלולה להיות חמורה. בסקירת ההיסטוריה הטבעית של מעורבות כלייתית ב-105 זכרים חולים דיווחו ברנטון וחבריו (2) כי בכ50% מהחולים הופיעה הפרשת חלבון בשתן עד גיל 35 שנה ומחלת כליות בשלב סופני עד גיל 47 שנים.

מודעות מוגברת ושיפור באבחנה הובילו לזיהוי תת-קבוצות חשובות של חולים במחלת פברי בעלות גרסאות שונות וייחודיות לאיברים מסוימים. תוארה תת-קבוצה של חולים עם אי ספיקת כליות חמורה, אך בעלי מספר קטן יחסית של ביטויים לא כלייתיים של המחלה (8). סקרים בקרב זכרים מטופלי דיאליזה על רקע מחלת כליות סופנית מסיבה בלתי ידועה גילו שבסדרות מסוימות כשני אחוזים היו חולים במחלת פברי (9).

הפרעות קצב לבביות והגדלת שריר הלב (בעיקר של החדר השמאלי)

הפרעות קצב לבביות והפרעות בהולכה הן ביטויים שכיחים ומוקדמים של מחלת פברי, ולעתים קרובות יוצרות תסמינים בשלב מוקדם, בעשור השני של החיים (10). המחלה קשורה להיפרטרופיה מתקדמת של החדר השמאלי שעלולה להחמיר על ידי יתר לחץ דם עורקי. עם התקדמות המחלה הליקוי במילוי הדיאסטולי מתקדם, וגורם לירידה בתפוקת הלב ולמוות מוקדם (11).

הפתופיזיולוגיה של מחלת הלב במחלת פברי אינה מובנת במלואה. אומנם נצפתה הצטברות שלGSL בתאי שריר הלב (12), אך הכמות קטנה מכדי להסביר את ההגדלה המסיבית של החדר השמאלי. כישלון החדר השמאלי המוגדל להגיב לטיפול באנזימים חלופיים, שנצפה בחולים אחדים למרות ניקוי גלוי לעין של Gb3, מציע שתהליך אחר תורם למחלת הלב במחלת פברי (11), ייתכן שהסיבה היא רמות מוגברות של Circulating Growth Promoting Factorי(13).

התקפים איסכמיים חולפים ושבץ מוחי

אחד הסיבוכים המצערים ביותר של מחלת פברי הוא מחלת כלי דם מוחיים הגורמת ל-Cerebrovascular Diseaseי(14). התקפים איסכמיים חולפים ושבץ מוחי שכיחים בזכרים ובנקבות, ועלולים להתרחש בגיל צעיר גם בנקבות נשאיות (15). שכיחות גבוהה של המחלה דווחה בחולי שבץ מוחי ממקור בלתי ברור שמשפיע בעיקר על מחזור הדם הוורטברו-בזילרי (14). במחקר של רולף וחב' על 721 אנשים מגרמניה בני 55-18 שנה, שסבלו משבץ מוחי חריף ממקור בלתי ברור, נמצאה המחלה ב-21/432 (4.9%) זכרים וב- 7/289 (2.4%) נקבות (16). המחלה פוגעת בכלי דם קטנים וגדולים וגורמת ל-Dolychoesthasia של כלי הדם עם פיתול מוגבר. מוערך כי במהלך המחלה יפתחו 16% מהחולים שבץ מוחי.

הסיכון לשבץ מוחי גובר פי 12 ביחס לקבוצת ביקורת בת אותו גיל מהאוכלוסייה הכללית. עדיין אין הסבר לקיום הנטייה להופעת השבץ המוחי במחזור הדם האחורי. שבץ זה הוא בדרך כלל איסכמי, אך מתרחשים גם דימומים תוך-מוחיים, ייתכן שבשל יתר לחץ דם בלתי מאוזן.

מספר מנגנונים יכולים לשמש כהסבר להתרחשות שבץ מוחי בחולי מחלת פברי. יתר לחץ דם בשל אי תפקוד כלייתי הוא גורם הסיכון הכללי החשוב ביותר להתרחשות שבץ מוחי וקשור למחלת החומר הלבן, מחלת כלי דם קטנים, לדמם תוך-מוחי ולאי תפקוד אנדותליאלי. מחלת לב, הפרעות מסתמים והפרעות בקצב הלב עלולות לגרום לתסחיפים בכלי דם מוחיים. פרט לתוצאות אלו של ביטויים סיסטמיים במחלת פברי, הצטברותו של Gb3 עלולה להוביל לחוסר תפקוד מתקדם של כלי דם, הן בכלי דם קטנים והן בכלי דם גדולים, אם כי הדבר מובן רק באופן חלקי.

מחלת החומר הלבן, ביטוי אופייני של כלי דם בעלי קוטר קטן, מתחילה בחולי פברי בגיל צעיר יותר בהשוואה לחולים במחלות אחרות. מעורבות כלי דם קטנים עלולה להוביל גם לשבץ מוחי שקט ולהפרעה קוגניטיבית. לפעמים החולים מאובחנים בטעות כבעלי טרשת נפוצה. לעתים קרובות נמצאת גם Dolichoectasia, הרחבה של כלי דם אופיינית לכלי דם גדולים. תסחיפים עלולים להיווצר בעורקים המורחבים, העורק עלול ללחוץ על גזע המוח, וקריש עלול לחסום עורקים החודרים אל גזע המוח. תוארה היפר-פרפוזיה מוחית ממושכת, אך גם היפופרפוזיה ממושכת של החומר הלבן (17).

α-גלקטוזידז A

α-גלקטוזידז A ליזוזומלי הוא גליקופרוטאין הומודימרי בלתי יציב יחסית בחום, המורכב משתי תת-יחידות זהות של 49-kDa. האנזים קיים במספר צורות, השונות זו מזו בכמות החומצה הסיאלית בשרשרות הפחמימות. גן ה-GLA ממוקם ב-Xq22 על הזרוע הארוכה של כרומוזום X. המוצר הפוליפפטידי הראשוני של הגן עובר Co-Translational Glycosylation ברטיקולום האנדופלזמתי, עם Downstream Trimming של הפוליפפטיד ושינוי של האוליגוסכריד, כולל O-Phospharilation לשיירים של 6 Mannose הדרושים לצורך התמקמותו בליזוזומים.

חלק של האנזים המזורחן מופרש מהתא ונקלט על ידי בליעה תאית (אנדוציטוזה) המתווכת על ידי רצפטורים ל-Mannose-6-Phosphate הנמצאים בקרומי התאים (19,18). ההפרשה והקליטה מחדש של α-גלקטוזידז A הן בסיס הנימוק לטיפול באנזימים חלופיים.

תוארו יותר ממחצית מ-300 המוטציות בגן GLA הגורמים למחלת פברי. גם אם ניתן לעשות הכללות מסוימות, ניסיונות לזהות מתאמים בין גנוטיפ לבין פנוטיפ לא היו מוצלחים במיוחד. מוטציות הגורמות למחלה קלינית קשורות למחסור ניכר בפעילות האנזים α-גלקטוזידז A.

שארית פעילות אנזים נמוכה של חמישה עד עשרה אחוזים מספיקה כנראה למניעת הצטברות Gb3 שהיא משמעותית מבחינה קלינית. עובדה זו חשובה במיוחד כאשר מושקעים מאמצים לטיפול במחלה באנזימים חלופיים או בהגברת פעילות האנזים האנדוגני.

גנטיקה

מפני שמחלת פברי נמצאת בתאחיזה לכרומוזום X ורוב המקרים אינם נובעים ממוטציות חדשות אלא ממוטציות תורשתיות, לרוב החולים יש קרובי משפחה שהם זכרים חולים או נקבות נשאיות. זיהוי של זכרים חולים קל יחסית בעזרת שילוב של ניתוח אילן יוחסין ומדידת פעילות α-גלקטוזידז A בפלזמה או בתאי דם לבנים. למעשה, בהיעדר היסטוריה משפחתית ידועה, מעט מאוד זכרים חולים מאובחנים לפני בגרותם. זיהוי נקבות נשאיות קשה יותר כי לרבות מהן יש רמות נורמליות של α-גלקטוזידז A.

נוכחות Verticillata אופיינית של הקרנית והוכחה של ריכוזי Gb3 מוגברים במשקע שתן הן רמזים חשובים לאבחנה. עם זאת, הדרך היחידה לאבחון סופי היא להוכיח שהנקבה נושאת את מוטציית גן ה-GLA.

לנוכח הביטויים השונים של המחלה בתקופות שונות בחיים מגיל צעיר עד מבוגר ולנוכח מעורבות רב מערכתית במחלה הזו יש לרופא המשפחה תפקיד מכריע באבחון של המחלה. כאשר מדובר בחולה עם מעורבות של מספר מערכות והחמרה במשך השנים, במיוחד כאשר מדובר בסיפור משפחתי עם הורשה בתאחיזה לכרומוזום X, יש לעלות את האפשרות של מחלת פברי. רק לרופא המשפחה יש התמונה הכללית הגלובלית של החולה, כך שיש חשיבות עליונה להעלות את המודעות של המחלה בקרב רופאי משפחה.

טיפול שגרתי במחלת פברי

מחלת פברי היא מחלה רב מערכתית הדורשת גישה מקיפה לטיפול. במיוחד חשובים טיפול רב עוצמה בכאבים, תשומת לב למניעת סיבוכים הנגרמים על ידי מצבי מחלה נלווים ומעקב זהיר אחר סימנים המעידים על הזדקקות החולה לטיפול בסיבוכים או במצבי מחלה נלווים (טבלה 1).

111

טיפול באנזימים חלופיים ERT - Enzyme Replacement Therapy

ההתקדמות החשובה ביותר בטיפול במחלת פברי היא הנהגת הטיפול באנזימים חלופיים. פותחו שני מוצרים α-Agalsidase ו-Agalsidase-β. שתי גרסאות של α-גלקטוזידז  A אנושי המיוצרות בטכניקות שונות על ידי שורות תאים מהונדסים גנטית. הרצפים הראשוניים של חומצות האמינו של מוצרי הגן הם זהים, אך מבנה שרשרות הצד האוליגוסכרידיות שונה (18).

המנות המומלצות של Agalsidase-β ו-Agalsidase-α הן 0.2 מ"ג/ק"ג ו 1.0-מ"ג/ק"ג פעם בשבועיים, בהתאמה. רק Agalsidase-β מאושר לשימוש על ידי ה-FDA כטיפול במחלת פברי בארה"ב. מחקרים קליניים אקראיים הכוללים בקרת תרופת דמה (פלצבו) ומחקרי הארכה גלויי תווית ממושכים יותר על שני המוצרים, הראו שעירוי תוך-ורידי של האנזימים, פעמיים בשבוע, קשור לירידות בלתי שנויות במחלוקת ברמות Gb3 במשקעי פלזמה ושתן ובהצטברות של GSL בתאי אנדותל נימיים, בתאי פקעיות הכליה ובתאי אפיתל של צינוריות הכליה (20). פינוי מלא מתאי הפדוציטים בכליה נצפה רק עם Agalsidase βי(Fabrazyme) וניכר כי הוא תלוי מינון (25).

טיפול באנזימים חלופיים נמצא קשור לירידה ניכרת בכאב של מערכת העצבים בזכרים חולים ולשיפור מובהק מבחינה סטטיסטית בפעילות עצבים היקפיים. הקלה בתסמיני מערכת העיכול היא אחת ההשפעות המועילות, המוקדמות והעקביות מאוד של טיפול באנזימים חלופיים (21,20). עם זאת, האירועים המוחיים (CVA) התרחשו במספר מטופלים למרות הטיפול (23).

אף על פי שנראה כי מצבם של חולים עם תפקוד כלייתי תקין או חולים הלוקים באי ספיקת כליות קלה בלבד, נשאר יציב במהלך קבלת טיפול באנזימים חלופיים, התפקוד הכלייתי מידרדר באלה בעלי קצב סינון פקעיות (GFR) נמוך מ 60-מיליליטר/דקה, אם כי אולי בקצב איטי יותר בהשוואה לחולי פברי הלוקים באותה רמה של אי ספיקת כליות שאינם מטופלים באנזים.

תוצאות מחקר אקראי ומבוקר על טיפול ב-Agalsidase-β שהתפרסמו לאחרונה מראות שהואט קצב ההתקדמות אל התוצאה הקלינית המורכבת של סיבוכים כלייתיים, לבביים, סיבוכי כלי דם מוחיים ומוות בחולים בעלי אי ספיקת כליות בינונית עד חמורה (24).

מחקר אחר דיווח כי לאחר 10 שנים של טיפול ב- Agalsidase-βי: 94% מהחולים נשארו בחיים ו-81% ללא אירועים קליניים של המחלה (26). יתרה מזאת, מטופלים המקבלים טיפול במינון קבוע של Agalsidase-β חוו מהלך מחלה יציב, לעומת מטופלים בהם הופחת המינון אשר חוו יותר תלונות קשורות למחלה ובנוסף ירידה בתפקוד כלייתי (27)

סיכום

מחלת פברי היא הפרעה רב מערכתית חמורה באחסון ליזוזומלי המערבת בעיקר את מערכת העצבים, הלב והכליות. טיפול באנזימים חלופיים באמצעות עירויים תוך-ורידיים של α -גלקטוזידז A אנושי רקומביננטי מוביל לשיפורים ניכרים ב-Acroparesthesia ובתסמיני מערכת העיכול, ועשוי לייצב את הפעילות הכלייתית.

יש לזכור, כי המחלה כנראה נפוצה יותר מן המשוער וכי בעקבות הטיפול האנזימי החליפי נתונה בידינו היכולת לייצב ואף לשפר את איכות חייהם של אנשים שלולא טיפול זה היו סובלים מאיכות חיים ירודה ביותר ומתים בגיל צעיר. מחלת פברי מסתתרת לעתים קרובות מאחורי סימפטומים המתפרשים אחרת בטעות. מודעות לביטויי המחלה השונים בשלב מוקדם ככל האפשר עשויים להעלות את שיעור האבחנה המוקדמת והטיפול הנכון, ולחסוך מהחולים כאב רב וסיבוכים סיסטמיים.

References

  1. Meikle PJ, Hopwood JJ, Clague AE, et al. Prevalence of lysosomal storage disorders. JAMA 1999;281:249-254
  2. Branton MH, Schiffmann R, Sabnis SG, et al. Natural history of Fabry renal disease: influence of alpha-galactosidase A activity and genetic mutations on clinical course. Medicine (Baltimore) 2002;81:122-138
  3. European FOS Investigators. Natural history of Fabry disease in females in the Fabry Outcome Survey. J Med Genet 2006;43:347-352
  4. Mehta A, Ricci R, Widmer U, et al. Fabry disease defined: baseline clinical manifestations of 366 patients in the Fabry Outcome Survey. Eur J Clin Invest 2004;34:236-242
  5. Filling-Katz MR, Merrick HF, Fink JK, et al. Carbamazepine in Fabry’s disease: effective analgesia with dose-dependent exacerbation of autonomic dysfunction. Neurology 1989;39:598-600
  6. Hoffmann B, Reinhardt D, Koletzko B. Effect of enzyme-replacement therapy on gastrointestinal symptoms in Fabry disease. Eur J Gastroenterol Hepatol 2004;16:1067-1069
  7. Gru¨nfeld JP, Lidove O, Joly D, et al. Renal disease in Fabry patients. J Inherit Metab Dis 2001;(24 Suppl 2):71-74
  8. Ko YH, Kim HJ, Roh YS, et al. Atypical Fabry’s disease. An oligosymptomatic variant. Arch Pathol Lab Med 1996;120:86-89
  9. Ichinose M, Nakayama M, Ohashi T, et al. Significance of screening for Fabry disease among male dialysis patients. Clin Exp Nephrol 2005;9:228-232
  10. Linhart A, Magage S, Palecek T, et al. Cardiac involvement in Fabry disease. Acta Paediatr Suppl 2002;91:15-20
  11. Linhart A, Palecek T, Bultas J, et al. New insights in cardiac structural changes in patients with Fabry’s disease. Am Heart J 2000;139:1101-1108
  12. von Scheidt W, Eng CM, Fitzmaurice TF, et al. An atypical variant of Fabry’s disease with manifestations confined to the myocardium. NEJM 1991;324:395-399
  13. Barbey F, Brakch N, Linhart A, et al. Cardiac and vascular hypertrophy in Fabry disease: evidence for a new mechanism independent of blood pressure and glycosphingolipid deposition. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2006;26:839-844
  14. Grewal RP, Barton NW. Fabry’s disease presenting with stroke. Clin Neurol Neurosurg 1992;94:177-179
  15. Giacomini PS, Shannon PT, Clarke JT, et al. Fabry’s disease presenting as stroke in a young female. Can J Neurol Sci 2004;31:112-114
  16. Rolfs A, Bo¨ttcher T, Zschiesche M, et al. Prevalence of Fabry disease in patients with cryptogenic stroke: a prospective study. Lancet 2005;366:1794-1796
  17. Ghosh P, Dahms NM, Kornfeld S. Mannose 6-phosphate receptors: new twists in the tale. Nat Rev Mol Cell Biol 2003;4:202-212
  18. Sakuraba H, Murata-Ohsawa M, Kawashima I, et al. Comparison of the effects of agalsidase alfa and agalsidase beta on cultured human Fabry fibroblasts and Fabry mice. J Hum Genet 2006;51:180-188
  19. International Collaborative Fabry Disease Study Group. Safety and efficacy of recombinant human alpha-galactosidase. A replacement therapy in Fabry’s disease. NEJM 2001;345:9-16
  20. Gupta S, Ries M, Kotsopoulos S, et al. The relationship of vascular glycolipid storage to clinical manifestations of Fabry disease: A cross-sectional study of a large cohort of clinically affected heterozygous women. Medicine (Baltimore) 2005;84:261-268
  21. International Fabry Disease Study Group. Long-term safety and efficacy of enzyme replacement therapy for Fabry disease. Am J Hum Genet 2004;75:65-74
  22. Fabry Disease Clinical Trial Study Group. Agalsidase-beta therapy for advanced Fabry disease: a randomized trial. Ann Intern Med 2007;146:77-86
  23. Reaccumulation of globotriaosylceramide in podocytes after agalsidase dose reduction in young Fabry patients. Nephrol Dial Transplant. 2016; 17.
  24. Ten-year outcome of enzyme replacement therapy with agalsidase beta in patients with Fabry disease. J Med Genet. 2015 May;52(5):353-8.
  25. Patients with fabry disease after enzyme replacement therapy dose reduction versus treatment switch. J Am Soc Nephrol.2014 Apr;25(4):837-49.