קביעת פרופיל גנומי מקיף (comprehensive genomic profiling - CGP) מאתר שינויים גנומיים החוזים העדר תגובה לטיפול בנוגדי EGFR בקרב מטופלים עם סרטן מתקדם של המעי הגס והחלחולת (colorectal cancer -י CRC) ושינויים גנומיים שיכולים למקד את הטיפול התרופתי לפרופיל המולקולרי של הגידול וכך להגביר את התגובה לטיפול ולספק יתרון קליני.

במחקר הנוכחי בוצע CGP בשיטת hybrid capture לכ-4,400 גידולים ממטופלים עם סרטן מעי גס מתקדם. תוצאות הסקירות הגנומיות הושוו אל מול תוצאות בדיקות מולקולריות קודמות, במקרים בהם אלו היו זמינות.

רמת ביטוי החלבון EGFR, הנבדקת בשגרה באימונוהיסטוכימיה, היתה הסמן הביולוגי המקורי לבחירת מטופלים המתאימים לטיפול בנוגדנים חד-שבטיים נגד EGFR, אך בדיקה זו אינה רלבנטית יותר. על ידי CGP, הצליחו החוקרים לנבא היעדר תגובה לנוגדי EGFR של מטופלים מסוימים לפי הפרופיל הגנומי.

מוטציה בגן KRAS הינה סמן ביולוגי המנבא העדר תגובה לתרופות הפועלות נגד EGFRי. CGP איתר ב-62% מהגידולים שינויים גנטיים במסלול RAS/RAF, מתוכם ב-6.4% היו מוטציות ב-KRAS מחוץ לקודונים 12 ו- 13 - מוטציות אשר קשורות לפעילות סרטנית גבוהה ולא אותרו ב-88% מהמקרים בבדיקות מולקולריות שגרתיות מסוג hotspot.

כישלון איתור מוטציות אלו מנע שיפור קליני בבין 67% ל-98% מהמטופלים שנשאו מוטציות ספציפיות ב-KRAS מחוץ לקודונים 12 ו- 13. מטופלים אלו היו יכולים לקבל טיפול תרופתי מותאם.

ב-1.7% מהגידולים אותרה הגברת ביטוי KRAS, מוטציה הקשורה לעמידות לנוגדי EGFR. מתוך מקרי סרטן המעי הגס שהינם WTיRAS/RAF, ב-31% מהמקרים העמידות לנוגדי EGFR נקשרה עם שינויים גנטיים ב- PIK3CA,י PTENי, EGFR ו-ERBB2. בנוסף, אמפליפיקציה של הגן ERBB2 נקשרה עם פרוגנוזה גרועה, ללא קשר למוטציות אחרות בגן ERBB2 או בגן KRAS.

בכ-4% מהמקרים נמצאה אי-יציבות גנומית (MSI). עובדה מעניינת שנצפתה היא שגידולים שזוהו בהם מוטציות בגנים BRAF ו-PTEN היו מועשרים ב- MSI גבוהה, דבר המרמז על אפשרות של יעילות של טיפול משולב באימונותרפיה עם מעכבי BRAF/MEK או PI3K/AKT, בהתאמה.

חשוב לציין, כי כיום נערכים ברחבי העולם מחקרים קליניים אשר בודקים את הטיפול הממוקד עבור סרטן מעי גס מתקדם עם אמפליפיקציה של ERBB2 או FLT3, מוטציה מסוג V600E בגן BRAF ושינויים גנטיים אחרים, אשר יכולים לשנות את המהלך הקליני והפרוגנוזה של מטופלים רבים עם CRC מתקדם.

בנוסף, מתפתח דור חדש של נוגדנים חד-שבטיים אשר עשויים לגבור על העמידות לנוגדי EGFR הקשורה למוטציות מסוימות.

המשמעות הקלינית של המחקר הנוכחי טמונה בכך שריצוף גנומי מקיף מזהה מגוון שינויים גנומיים הקשורים בהעדר תגובה לטיפול במעכבי EGFR וגם מזהה שינויים גנומיים אחרים שהינם ברי טיפול בחולי סרטן המעי המתקדם. שינויים אלה כוללים מוטציות משפעלות של KRAS המפוספסות לעיתים באמצעי זיהוי אחרים, כגון Hotspot. בנוסף זוהו שינויים גנומיים במסלול RAS/RAF, מוטציות המפריעות לקישור הנוגנן ל-EGFR ומוטציות נקודתיות המשפעלות RTK ושינויים גנטיים המשפעלים PI3K ו-MEK1.

השימוש ב-CGP בסרטן מעי גס מתקדם הוא קריטי על מנת להנחות את הרופא לבחירת הטיפול מוכוון המטרה המיטבי לחולה.

בדיקות גנומיות מקיפות המבוצעות על פלטפורמת NGSי(Next Generation Sequencing) מאפשרות זיהוי והכוונה לטיפולים ממוקדים, מותאמים אישית לחולה הסרטן על סמך מאפייני הגידול הסרטני הספציפי. בדיקת FoundationOne סורקת בו זמנית 315 גנים שונים הקשורים לסרטן ומזהה את כל סוגי השינויים הגנטיים שהתרחשו בגידול, אשר עשויים להיות המניע לגדילתו.

הבדיקה תוקפה במבחן תיקוף רחב היקף ונתמכת ע"י מאגר המידע הנרחב של חברת Foundation Medicine, המבוסס על יותר מ-100,000 מקרים. פרטים נוספים על בדיקות גנומיות ורפואה מותאמת אישית.
מקור:
Broad Detection of Alterations Predicted to Confer Lackof Benefit From EGFR Antibodies or Sensitivity to Targeted Therapy in Advanced Colorectal Cancer; ANDREW RANKIN,a SAMUEL J. KLEMPNER,b RACHEL ERLICH,a JAMES X. SUN,a AXEL GROTHEY,c MARWAN FAKIH,d THOMAS J. GEORGE JR.,eJEEYUN LEE,f JEFFREY S. ROSS,a,g PHILIP J. STEPHENS,a VINCENT A. MILLER,a SIRAJ M. ALI,a ALEXA B. SCHROCKa