קבוצת האטקסיות הספינוצרבלריות (SCAs-spinocerebellar ataxias) האוטוזומליות דומיננטיות מכילה מספר רב של הפרעות תנועה הטרוגניות המאופיינות באטקסיה צרבלרית פרוגרסיבית יחד עם אופתלומופלגיה, סימנים פירמידליים וחוץ פירמידליים, דמנציה, רטינופתיה פיגמנטרית, פרכוסים, סימנים של נוירון מוטורי תחתון או נוירופתיה פריפריאלית.

כיום מתוארים יותר מ-41 תתי סוגים שונים של SCA, מה שמצביע על המגוון הקליני והגנטי הגדול. כותבי המאמר דיווחו בערב על תת סוג חדש של SCA, בשם SCA37, המקושר לאזור הגנומי 11-Mb על 1p32, אשר זוהה באילן יוחסין ספרדי גדול ומאופיין באטקסיה ותסמונות צרבלרית טהורה המתייצגת עם שינוי מוקדם בתנועות העיניים האנכיות.

במחקר הנוכחי החוקרים הציגו את ההבדלות של מוטציית חזרתיות אינטרונית בלתי יציבה של חמשת הנוקלאוטידים ATTTC באזור הרגולטורי הלא מקודד בקצה 5 בכרומוזום 1p32, השייך לגן המקודד לחלבון מתאם בשם DAB1, המובילה למיגרציה נוירונלית כפגם הגנטי הסיבתי למחלה בקרב ארבע משפחות ספרדיות עם SCA37.

החוקרים תיארו את הקשר בין הקליניקה לגנטיקה ואת הממצאים הנוירופתולוגיים הראשוניים שנגרמים כתוצאה מחוסר רגולציה של ביטוי DAB1 צרבלרי. נתיחות מוח שבוצעו לאחר המוות על מוחות של שני מטופלים עם SCA37 חשפו באמצעות צביעות מיוחדות אובדן חמור של תאי פורקינייה המלווה בשפע של תאים אסטרוציטים, empty baskets, ספרואידים אקסונליים אקראיים וסיבים היפרטרופיים באזור קליפת המוח. כמו כן, תאי הפורקינייה שנותרו הראו ירידה בריאקטיביות החיסונית של calbindin, עגינת דנדריטים לקויה, פתולוגיות בגרעין התא כולל היווצרות אונות, חוסר סדירות והיפרכרומטיזם ומספר גרנולות פריסומטיות שעברו יוביקוונציה אשר נצבעו ל-DAB1.

החוקרים מצאו תת אוכלוסייה של תאי פורקינייה במיקום לא רגיל בקליפת המוח. בנוסף, החוקרים לא מצאו שינויים נוירו-פתולוגיים נוספים באזורים אחרים של המוח, מה שמתאים להופעה של אטקסיה צרבלרית טהורה.

חשוב לציין כי החוקרים מצאו שמוטציית חזרתיות של ATTTC פוגעת ברגולציה של ביטוי DAB1 ומגבירה ייצור של RNA המוביל לרגולציית יתר של הסיגנלים במסלול reelin-DAB1 ושל PI3K/AKT בצרבלום ב-SCA37.

המחקר הנוכחי חשף שמוטציית חזרתיות לא יציבה של ATTTC בגן DAB1 היא הסיבה הגנטית המצויה בבסיס של אטקסיה ספינוצרבלרית מסוג 37 והיא מספקת עדות להפרעה במסלול האותות של rellin-DAB1.

מקור: 

Corral-Juan, M. et al. (2018) Brain 141,7.