הסיבה הגנטית לקרדיומיופתיה היפרטרופית עודנה לא מוסברת במספר רב של מקרים. ייתכן והגן FHOD3י(Formin homology 2 domain containing 3) הינו בעל תפקיד בפתוגנזה היפרטרופיה לבבית אך הקשר בינו לבין קרדיומיופתיה היפרטרופית טרם נבדק.

עבודה זו ביקשה לבחון את הקשר בין מוטציות ב-FHOD3 וההתפתחות של קרדיומיופתיה היפרטרופית.

הגן FHOD3 רוצף על ידי ריצוף מקבילי מאסיבי ב-3,189 מקרים עם קרדיומיופתיה היפרטרופית שאינם קרובי משפחה ו-2,777 מקרים ללא עדות לקרדיומיופתיה היפרטרופית. החוקרים העריכו וריאנטים אשר יכולים לשנות את מבנה החלבון בהיבט קו-סגרגציה, מאפיינים קליניים ותוצאים.

החוקרים זיהו 94 וריאנטים מועמדים ב-132 מטופלים. תדירות הוריאנטים הייתה גבוהה באופן מובהק במטופלים עם קרדיומיופתיה היפרטרופית (74 מתוך 3,189 [2.32%]) מאשר במקרי הביקורת (18 מתוך 2,777 [0.65]; p<0.001) או מאשר במאגר המידע gnomADי(1,049 מתוך 138,606 [0.76%]; p<0.001). מוטציות ב-FHOD3 עברו קו-סגרגציה עם קרדיומיופתיה היפרטרופית ב-17 משפחות עם לוגריתם משולב של ציון יחסים של 7.92 המעיד על סגרגציה חזקה. כחצי מהוריאנטים הגורמים למחלה קובצו באזור ספציפי קטן (חומצות אמינו 622-655). יחס הסיכויים לקרדיומיופתיה היפרטרופית היה 21.8 לעומת מקרי הביקורת (רווח בר-סמך 95%: 1.3-37.9; p<0.001) ו-14.1 לעומת ה-gnomAD (רווח בר-סמך 95%: 6.9-28.7%; p<0.001).

מטופלים עם קרדיומיופתיה היפרטרופית אשר נשאו שתי מוטציות החשודות כפתוגניות ב-FHOD3י(70 מטופלים) אובחנו אחרי גיל 30 (גיל ממוצע 46.1±18.7 שנים) ושני שליש מהם היו גברים. מתוך כלל המשתתפים, ל-82% הייתה היפרטרופיה ספטלית אסימטרית, מקטע פליטה של חדר שמאל הקטן מ-50% היה נוכח ב-14% והיפרטרבקולציה ב-16%. אירועים היו נדירים לפני גיל 30 שנים עם שיעור תמותה קרדיווסקולרית שנתי של 1% במהלך המעקב.

החוקרים מסכמים כי FHOD3 הינו גן חדש המעורב בפתוגנזה של קרדיומיופתיה היפרטרופית המסביר 1-2% מהמקרים. הפנוטיפ והשיעור של אירועים קרדיווסקולריים דומה לשיעורים שדווחו עבור עוקבות אקראיות. הגן צריך להבדק באופן רוטיני בפנאלים גנטיים למחלה.

מקור: 

Ochoa, J.P. et al. (2018) Journal of the American College of Cardiology. DOI: 10.1016/j.jacc.2018.10.001