מחקרים

הקשר בין הגנוטיפ לפנוטיפ במוטציות שונות בגן SCN8A

החוקרים בדקו את ההשפעה של מוטציות שונות בגן SCN8A, שחלקן מתבטאות באפילפסיה וחלקן במוגבלות אינטלקטואלית, על פעילות הנוירונים וכתוצאה מכך על פנוטיפ המחלה

10.04.2019, 17:33
פעילות מוחית, נוירונים (צילום: אילוסטרציה)

מוטציות בתעלות יונים עשויות לגרום למחלות נוירו-פסיכיאטריות רבות. החוקרים בדקו תחילה את ההשלכות הביופיזיקליות והנוירופסיכולוגיות של ארבע מוטציות בגן SCN8A בתעלות נתרן אצל בני אדם הגורמות לאפילפסיה קלה (E1483K) או קשה (R1872W), או למגבלה אינטלקטואלית ואוטיזם ללא אפילפסיה (R1620L, A1622D).

החוקרים הצליחו לזהות רק באמצעות תיעוד אלקטרופיזיולוגי של תעלות תקינות או מוטנטיות בתאי נוירובלסטומה ונוירונים ראשוניים בתרבית את ההתאמה הברורה בין הגנוטיפ לפנוטיפ. מוטציית ה-E1483K, הגורמת לאפילפסיה קלה, לא הראתה שינויים ביופיזיקליים מובהקים, בזמן שמוטציית ה-R1872W, הגורמת לאפילפסיה קשה, גרמה לשינויים ביופיזיקליים ברורים של פעילות יתר בתאי נוירובלסטומה. עם זאת, שתי המוטציות הגבירו את הירי הנוירונלי בנוירונים הראשוניים בתרביות.

בשונה מכך, מוטציית R1620L, המקושרת לפגיעה אינטלקטואלית ולאוטיזם, ללא אפילפסיה, הובילה לירידה בצפיפות של תעלות הנתרן בתאי נוירובלסטומה ולירידה צפויה בקצב הירי של הנוירונים. באופן מעניין, החוקרים מצאו כי המוטציה הרביעית, הגורמת לפגיעה אינטלקטואלית חמורה ואוטיזם, ללא אפילפסיה, גורמת להאטה דרמתית בהפעלה המהירה של תאי נוירובלסטומה, שהובילה לחסימת דה-פולריזציה בנוירונים עם ירידה בקצב הירי. הממצא האחרון אומת באמצעות מודלים ממוחשבים.

בסדרת ניסויים נוספת, החוקרים תיעדו שלוש מוטציות נוספות (G1475R, יM1760I, G964R, הגורמות לאפילפסיה בינונית או חמורה, או למגבלה אינטלקטואלית ללא אפילפסיה, בהתאמה) ומצאו תוצאות דומות המאשרות את הקשר בין הגנוטיפ לפנוטיפ.

החוקרים מצאו שינויים ביופיזיקליים שכללו עודף פעילות בינוני או חמור ועלייה בקצב הירי של הנוירונים בשתי המוטציות הגורמות לאפילפסיה וירידה בקצב הירידה, כתוצאה מחסר פעילות, במוטציה הגורמת למגבלה אינטלקטואלית.

החוקרים הסיקו שמחקרים בנוירונים הם קריטיים לצורך הבנת המנגנונים של מחלות שונות, כפי שהודגם במחקר הנוכחי כי עליה או ירידה בקצב הירי של נוירונים אחראית להבדלים בפנוטיפ הקליני בין המוטציות השונות.

מקור: 

Liu, Y. et al. (2019) Brain 142, 2.

נושאים קשורים:  מחקרים,  אפילפסיה,  מגבלה אינטלקטואלית,  גן SCN8A,  תעלות נתרן,  ירי נוירונים
תגובות