חדשות

מחקר ישראלי חשף מנגנון פעולה של מוטציה בגן המעורב באוטיזם

החוקרים מאמינים כי ממצאי המחקר באחד הגנים המובהקים לאוטיזם – גן ה-POGZ, עשויים לתרום למציאת דרכים לפיתוח תרופות לטיפול באוטיזם

המוטציה בגן פוגעת גם בהתפתחות וגם בתפקוד המוח ובעיקר במוח הקטן. צילום: אילוסטרציה

מחקר חדש בו השתתפו חוקרים מהאוניברסיטה העברית, יפן, ארה"ב וטייוואן חושף את ההשלכות השליליות הנגרמות למוח הקטן עקב מוטציות המתרחשות בעשרות גנים המעורבים באוטיזם ובהפרעות נוירו-התפתחויות שונות. ממצאי המחקר פורסמו בחודש שעבר ב-Nature Communications.

בשנים האחרונות, מסר פרופ' שגיב שיפמן שהוביל את המחקר, היתה התקדמות גדולה בחקר הגנטיקה של האוטיזם ונמצא שמוטציות בעשרות רבות של גנים מעורבים באוטיזם ובהפרעות נוירו-התפתחותיות אחרות. ממצאים אלה העלו שאלות לגבי המשותף לגנים אלה וכיצד הם משפיעים על המוח.

במחקר קודם שנעשה במעבדתו של פרופ' שיפמן מהמכון למדעי החיים והמרכז לאוטיזם באוניברסיטה העברית בירושלים, נמצא כי מה שמייחד חלק גדול מהגנים הקשורים באוטיזם הוא מעורבותם בבקרה על פעילותם של גנים רבים אחרים, הפעילים במיוחד בשלושה אזורים של המוח – הקורטקס (קליפת המוח), הסטריאטום (חלק תת-קורטיקלי של המוח) והצרבלום (המוח הקטן).

המוח הקטן ממלא תפקיד מרכזי בתיאום הפעילות המוטורית. באחרונה מתרבות העדויות שהוא משתתף גם בהתפתחות של פעילות קוגניטיבית וחברתית. לפיכך, הבנת פעילותו של המוח הקטן והגנים המשפיעים עליו תוכל לסייע בהבנת המנגנונים המעורבים באוטיזם ואולי גם להוביל לדרכי טיפול חדשות, העריך צוות המחקר.

במחקר החדש נבחן תפקידו של אחד הגנים שהם מובהקים לאוטיזם – גן ה-POGZ. הבחירה בגן זה לא היתה מקרית. פרופ' שיפמן התעניין בו כיוון שבבני אדם מוטציות בגן הזה ידועות כגורמות לעיכוב התפתחותי משמעותי. באופן ספציפי יותר: בילדים עם מוטציה בגן POGZ, נמצא שלמרות שחלקם מאובחנים על הספקטרום האוטיסטי, הם נוטים להתנהג בחברתיות יתר.

במחקר החדש שבו השתתפו לצידו של פרופ׳ שיפמן גם פרופ׳ יוסף ירום מהמכון למדעי החיים והמרכז לחקר המוח של האוניברסיטה העברית והדוקטורנטים רעות סולימן-לביא ובן טייטל, כאמור תוך שיתוף פעולה עם כמה מעבדות בחו"ל, נבדקה השאלה: כיצד מוטציה בגן POGZ בעכברים משפיעה על התפתחות המוח וכן גם על ההתנהגות והתפקוד של המוח הקטן.

החוקרים יצרו לשם כך מודל עכברי שיש לו מוטציה של הגן הנ"ל ועקבו אחרי ההתנהגות וההתפתחות של העכברים על מנת לגלות את השפעת השינוי הגנטי בהם. כך נמצא שהמוטציה משפיעה על ההתנהגות החברתית והקוגניטיבית בעכברים באופן דומה לזה שנצפה בבני אדם להם יש מוטציה ב-POGZ. כמו כן, מצא צוות המחקר שהמוטציה בגן הזה גורמת לחברתיות יתר, לפגיעה ביכולת הלמידה ולעיכוב בגדילה של העכברים.

באופן ספציפי יותר, החוקרים גילו כי הגן POGZ משתתף בצורה משמעותית ביצירת תאי עצב מוחיים. במוח המתפתח יש חשיבות גדולה למספר התאים המתחלקים ומייצרים תאים נוספים וכן לעיתוי שבו הם מפסיקים להתחלק ומתמיינים לתאי עצב מסוגים שונים. כמו כן, התגלה כי POGZ משתתף בבקרה על חלוקת התאים.

אלא שמוטציה בגן הזה גורמת לעלייה במספר התאים שמפסיקים להתחלק ומתמיינים לתאי עצב, מצב הגורם בסופו של דבר לכך שיש פחות תאים במוח.  ממצא זה, סבורים החוקרים, יכול להסביר מדוע לחלק מהילדים עם מוטציה בגן הזה יש מיקרוצפליה (היקף ראש קטן במיוחד). החוקרים גם מצאו שהמוטציה מפחיתה את יצירת תאי העצב באחד האתרים היחידים במוח שבהם יש יצירה של תאי עצב במוח הבוגר.

תפקיד ספציפי נוסף שנמצא בגן POGZ הוא ויסות של גנים אחרים. חלבון המקודד על ידי הגן POGZ יכול להשתיק ביטוי של גנים שונים, דהיינו שהגן משמש כמעין מתג כיבוי לגנים אחרים. בהתאם, נמצא שמוטציה בגן POGZ גרמה לכך שגנים רבים שינו את הביטוי שלהם במוח, ורבים מהם הראו עלייה בפעילות בגלל המוטציה ב-POGZ. בגנים שהשתנו, היה ייצוג מובהק לגנים הידועים כקשורים לאוטיזם.

עוד מצאו החוקרים שבמוח הקטן מספר הגנים שהשתנה היה גדול פי שלושה ביחס לאזור אחר שנבחן במוח. עוד נמצא שפגיעה בגן POGZ במוח של חיית המודל משפיעה על הפעילות התקינה של תאי העצב במוח הקטן. החוקרים ביצעו רישום חשמלי מתאי פורקינייה - תאי העצב המעבירים את פלט האותות מקליפת המוח הקטן למערכת העצבים המרכזית. הרישום הראה שיש ירידה מובהקת של הפעילות החשמלית בתאי פורקינייה בעקבות מוטציה ב-POGZ. כלומר, המידע שעובר למערכת המרכזית נפגע וכתוצאה מכך חלים שינויים בפעילות המוח.

בסיכומו של דבר, המוטציה בגן פוגעת גם בהתפתחות וגם בתפקוד המוח ובעיקר במוח הקטן. כיום אין תרופות יעילות לטיפול בסימפטומים המרכזיים של האוטיזם, אך פרופ' ירום ופרופ' שיפמן מאמינים כי עבודתם המחקרית וממצאיהם עשויים לתרום למציאת דרכים חדשות לפיתוח תרופות לטיפול באוטיזם, על ידי כך שהן יובילו לשינוי במעגלים העצביים במוח הקטן.

מחקרים קודמים במעבדתו של פרופ' ירום הראו שיש אפשרות לשנות את דפוס הפעילות העצבית במוח הקטן על ידי חומרים כימיים שונים. במחקר המשך תיבדק השאלה האם יש אפשרות להחזיר את העכברים להתנהג בצורה רגילה דרך שינוי בפעילות המוח הקטן.

פרופ' שיפמן ופרופ' ירום מסרו: ״העבודה על הגן המסוים הזה הגורם לאוטיזם ומשפיע באופן משמעותי על תפקוד המוח נותנת תקווה חדשה לאפשרות של גילוי תרופה שתעזור בעתיד לילדים עם אוטיזם".

נושאים קשורים:  אוטיזם,  מחקר,  פרופ' שגיב שיפמן,  פרופ׳ יוסף ירום,  גן ה-POGZ,  חדשות,  התפתחות המוח
תגובות