מחקרים

מה המשמעות של מוטציות בגן TP53 שאינם חלק מתסמונת לי-פראומני?

מחקר שהתפרסם בכתב העת Gut מצא כי מוטציות בגן TP53 מעלים סיכון לתחלואה בסרטן המעי הגס והחלחולת, בלי קשר לתסמונת לי-פראומני

23.05.2021, 11:09
מעיים (צילום: אילוסטרציה)
מעיים (צילום: אילוסטרציה)

מוטציות פתולוגיות (P) בגן TP53 בתאי נבט גורמות לסינדרום לי-פראומני (LFS), שהינו מצב בסיסי אגרסיבי עם נטייה לפתח גידולים רבים מסוגים שונים. בשל יישום בדיקות פאנל גנטי נרחב, וריאציות של TP53 זוהו בפרטים ללא LPS, לדוגמה במטופלים עם סרטן המעי הגס והחלחולת (CRC). במחקר זה ניסו לפצח האם ממצאים אלו הינם משניים לזיהוי מצב הרקע, או שממצא זה הינו האטיולוגיה ל-CRC.

במחקר שתוצאותיו פורסמו, החוקרים ניתחו את TP53 ב-473 מקרים של CRC משפחתיים/בהופעה מוקדמת, והעריכו את התוצאות יחד עם תוצאות מחמישה מחקרים נוספים שבוצעו על חולים עם CRCי(n=6,200). מידע אודות קבוצת מקרי הביקורת וקבוצת חולי LFS נאסף ממאגרי Genome Aggregation Databaseי(gnomAD V.2.1.1 ומאגר TP53 של Internal Agency for Research on Cancer (IARC), בהתאמה. כלל המשתנים הוגדרו מחדש בהתאם להנחיות של American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology (ACMG/AMP), בהתאם למפרט פאנל המומחים של ClinGen TP53.

תוצאות המחקר הדגימו כי תוצאה פתולוגית, או כזו שעשויה להיות פתולוגית (Likely Pathological-LP) זוהו ב-0.05% מקבוצת מקרי הביקורת (n=27/59,095) ובקרב 0.26% מהמטופלים עם CRC (n=16/6,200; p<0.0001; יחס סיכויים של 5.7, רווח בר-סמך של 95%, 2.8-10.9)- אשר לא עמדו בקריטריונים לבדיקת TP53. הקשר נותר כאשר לא כללו בניתוח הנתונים את המטופלים שאובחנו עם CRC בגיל מתקדם (מעל גיל 50), וזאת על מנת להקטין את האפשרות של הכללה של גרסאות הנגרמות מהמטופואזה קלונלי. מוטציות missense ו-Loss-of-function (LOF) נמצאו עם קשר חזק להתפתחות CRC, ביחס לקבוצת מקרי הביקורות (יחס סיכויים של 25.44, רווח בר-סמך של 95%, 6.1-149.03 עבור מוטציות LOF ואללים של אתרי Splice, ויחס סיכויים של 3.58, רווח בר-סמך של 95%, 1.46-7.98, עבור מוטציות missense פתולוגיות או חשודות כפתולוגיות).

מסקנת החוקרים הייתה כי גרסאות של TP53 שנחשבות כפתולוגיות לא צריכות להיחשב כחלק מתסמונת לי-פראומני בלבד. מעקבים פרוספקטיביים עתידיים של נשאים של מוטציות TP53 פתולוגיות בתאי נבט, בהיעדר פנוטיפ של LFS, יגדירו איך מומלץ להמשיך לבצע מעקב וניהול קליני של הפרטים הללו.

מקור: 

Terradas M, et al (2021) “TP53, a gene for colorectal cancer predisposition in the absence of Li-Fraumeni-associated phenotypes”. Gut, June 2021. Vol. 70, Issue 6, p. 1139-1146. dx.doi.org/10.1136/gutjnl-2020-321825

נושאים קשורים:  מחקרים,  תסמונת לי-פראומני,  סרטן המעי הגס והחלחולת,  TP53,  מוטציות,  תאי נבט
תגובות