טיפול גנטי חדש עשוי לסייע לחולי דרווה - אפילפסיה התפתחותית קשה

חוקרים באוניברסיטת תל אביב פיתחו טיפול גנטי חדשני שעשוי לסייע לילדים הסובלים מתסמונת דרווה – אפילפסיה התפתחותית קשה הנובעת ממוטציה שאינה מועברת בתורשה מההורים, אלא מתרחשת באופן אקראי בעובר, בגן שנקרא SCN1A.

במסגרת המחקר הוזרק נגיף הנושא גן SCN1A תקין למוחם של עכברי מודל לדרווה, והטיפול נמצא יעיל במגוון היבטים קריטיים: שיפור באפילפסיה, הגנה ממוות מוקדם ותיקון משמעותי של היכולות הקוגניטיביות. תסמונת דרווה מתבטאת באפילפסיה קשה שאינה מגיבה לתרופות, לצד עיכוב התפתחותי, פגיעה קוגניטיבית וסיכוי גבוה למוות מוקדם.

המחקר נערך בהובלת ד"ר מורן רובינשטיין מבית הספר לרפואה ומבית ספר סגול למדעי המוח באוניברסיטת תל אביב וד"ר אריק קרמר מאוניברסיטת מונפלייה בצרפת. מאמר על המחקר פורסם בכתב העת Journal of Clinical Investigation.

ד"ר רובינשטיין: "תסמונת דרווה, ששכיחותה בערך אחת ל-16,000 לידות, נחשבת לנפוצה יחסית בין המחלות הגנטיות הנדירות. נכון להיום חיים בישראל כ-75 ילדים הסובלים מדרווה. מדובר באפילפסיה התפתחותית קשה, שמתחילה בפרכוסי חום סביב גיל חצי שנה, ומתקדמת, לאחר גיל שנה, להתקפים אפילפטיים ספונטניים תכופים לצד עיכוב התפתחותי מוטורי וקוגניטיבי".

לדברי ד"ר רובינשטיין, התרופות הקיימות לאפילפסיה אינן מסייעות במידה מספקת לילדים עם דרווה והם מצויים בסיכון משמעותי למוות מוקדם. ידוע שהתסמונת הקשה נובעת ממוטציה גנטית שאינה עוברת בתורשה מההורים, אלא נוצרת באופן אקראי בעובר בגן שנקרא SCN1A. בנוסף, המחלה אינה מאפיינת מגזר מסוים באוכלוסיה, לא ניתן לצפות אותה מראש, וגם לא לגלותה במהלך ההריון.

כיום מקובל לבצע אנליזה גנטית לילדים שסובלים מפרכוסי חום מורכבים סביב גיל חצי שנה. עם זאת, גם אם הבדיקה מזהה שהבעיה היא בגן SCN1A, האבחנה הסופית ניתנת לרוב לאחר החמרת האפילפסיה - הופעת פרכוסים ספונטניים קשים ועיכוב התפתחותי. למרות שיש חשיבות רבה לאבחון המוקדם, לעיתים קרובות האבחנה מתעכבת ולרוב הילדים מאובחנים רק בגיל שנה או שנתיים ולעתים אף מאוחר יותר.

טיפולים גנטיים שפותחו בעת האחרונה נמצאו יעילים בעכברים במודל לדרווה, וחלקם אף נמצאים כעת בשלב הניסויים הקליניים בבני אדם. אולם, טיפולים אלה הראו יעילות בעכברי מודל רק כאשר ניתנו בשלבים מוקדמים מאוד, עוד לפני הופעת התסמינים.

כיוון שטיפול גנטי הוא הליך מורכב ופולשני, הוא לא יינתן לילדים ללא אבחון ודאי. לכן במחקר זה, תוך התחשבות בגיל בזמן האבחנה הסופית, התרכזו החוקרים בפיתוח טיפול שיהיה יעיל לאחר הופעת הפרכוסים ואף בגיל מאוחר יותר. בנוסף, מאחר שהתסמונת כוללת גם עיכוב התפתחותי, ביקשו החוקרים לפתח טיפול שיקל הן על האפילפסיה והן על התסמינים הקוגניטיביים.

ד"ר רובינשטיין: "בטיפולים גנטיים נהוג להיעזר בנגיפים כנשאים המובילים חומר גנטי תקין לתוך גופו של החולה, על מנת שיתווסף ל-DNA הפגום ויאפשר פעילות תקינה. לצורך זה מהנדסים את הנגיף: מוציאים ממנו את החומר הגנטי המקורי שלו כדי שלא יוכל לגרום למחלה או לשכפל את עצמו, ובמקום זאת אורזים בתוכו את הגן התקין הרלוונטי.

"במקרה של תסמונת דרווה, מדובר בגן SCN1A שהוא גן גדול מאוד, ולכן ולא ניתן היה להשתמש בנגיפים נפוצים המשמשים בדרך כלל למטרה זו והיה צורך בנגיף שמסוגל לשאת ולהעביר גנים גדולים. במחקר שלנו פתרנו את הבעיה על ידי שימוש בנגיף בשם Canine adeno virus type 2, כנשא של הגן התקין".

בשלב הבא הזריקו החוקרים את הנגיף הנשא ישירות למוחם של עכברים במודל לתסמונת דרווה, על מנת שידביק את תאי העצב הפגועים. הם מסבירים כי הטיפול מחייב הזרקה ישירה למוח כי גודלו ותכונותיו של הנגיף אינם מאפשרים לו לעבור דרך מחסום דם-מוח.

31 עכברים טופלו בגיל שלושה שבועות לאחר הופעת הפרכוסים הספונטניים (מקביל לגיל שנה עד שנתיים אצל ילדים חולים), ו-13 עכברים טופלו בגיל חמישה שבועות (מקביל בערך לגיל 8-6 בילדים). ההזרקה בוצעה במספר אזורים במוח ובנוסף הוזרק נגיף ריק למוחם של 48 עכברים לצורך בקרה.

התוצאות הראו יעילות גבוהה ביותר שנצפתה בהזרקת הטיפול בגיל שלושה שבועות. בעכברים אלה, הפרכוסים פסקו לחלוטין בתוך 60 שעות בלבד מההזרקה, תוחלת החיים עלתה משמעותית והפגיעה הקוגניטיבית (שאובחנה באמצעות מבחני זיכרון מרחבי) תוקנה באופן מלא. גם בעכברים שטופלו בגיל חמישה שבועות נצפה שיפור משמעותי, שהתבטא בירידה בפעילות האפילפטית ובהגנה מפרכוסי חום.

בעכברי קבוצת הביקורת שקיבלו נגיף ריק, לא נצפה כל שיפור והם סבלו מתסמיני המחלה ממש כמו עכברים שלא טופלו כלל, וכ-50% מהם מתו מוות מוקדם כתוצאה האפילפסיה הקשה. בנוסף הוזרק הטיפול לעכברים בריאים ולא גרם להם כל נזק – הוכחה לבטיחותו.

החוקרים מסבירים: "הטיפול שלנו הוסיף לתאי העצב הפגועים במוח גן תקין, שהספיק כדי להחזירם לתפקוד נורמלי. החזרת הגן התקין בשלמותו חשובה במיוחד בתסמונת דרווה, כיוון שבילדים שונים המוטציה מתרחשת במקומות שונים בגן, והגן השלם מהווה טיפול יחיד המתאים לכל החולים. בנוסף, מצאנו שהנגיף שנבחר לצורך המחקר מדביק תאי עצב רבים במוח ומתפזר באופן נרחב מעבר למקום ההזרקה״.

ד"ר רובינשטיין: "הטיפול שפיתחנו הוא הראשון שהוכח כיעיל עבור תסמונת דרווה כשהוא ניתן לאחר תחילת הפרכוסים הספונטניים, והראשון שהביא לשיפור בתפקוד הקוגניטיבי של עכברי המודל. רשמנו עליו פטנט ואנחנו מקווים שבעתיד הוא יגיע לקליניקה ויסייע לילדים שסובלים מהמחלה הקשה. בנוסף, אנחנו בוחנים כעת אם הוא עשוי להתאים גם למחלות נוירו-התפתחותיות גנטיות אחרות. הפלטפורמה שפיתחנו היא פלטפורמת Plug & play לטיפולים גנטיים, ואולי בעתיד נוכל לארוז בנגיף הנשא גם חומר גנטי תקין מסוג אחר, לטיפול במחלות נוספות".

השתתפו במחקר: סג׳א פדילה, ענת מבשוב, מרינה ברוזל וקרן אנדרסון מבית הספר לרפואה ומבית הספר סגול למדעי המוח באוניברסיטת תל אביב, וחוקרים נוספים מצרפת, מארה"ב ומספרד.