ריצוף גנום, טיפול ואבחון במחלות נדירות - מהמחקר אל הקליניקה

"ככל שמתחילים את הטיפול מוקדם יותר, כך התוצאה תהיה טובה יותר", מסבירה פרופ' חגית בריס פלדמן, מנהלת המכון הגנטי בבית החולים איכילוב, את החשיבות בזיהוי מהיר של הגורם למחלה והתאמה מהירה של הטיפול. בכך היא מתייחסת למחלות תורשתיות רבות שפוגעות ביכולת של הגוף לייצר חומרים החיוניים לתפקודו, או לסלק רעלנים, ומובילות לפגיעה בתפקוד, נכות ואף מוות.

בשנים האחרונות, הטכנולוגיות המתקדמות לאבחון המחלות התורשתיות חוללו מהפכה באופן האבחון, ובשנים הקרובות שיטות נוספות צפויות להיכנס לשימוש נרחב.

"בעבר, כשהופיע חשד לקיומה של מחלה תורשתית, בין אם זה בילודים או בגיל מאוחר יותר, כדי לאבחן אותה היה צריך לעבור מגוון בדיקות שמיועדות לאפיין הדמייתית, ביוכימית ומטבולית את הגורם למחלה", מוסיפה פרופ' בריס פלדמן. "אודיסיאה של אבחונים זו", כפי שמנהלת המכון הגנטי באיכילוב מכנה זאת, ארכה זמן רב ולא תמיד נתנה תשובה חד משמעית לשאלה מה הגורם למחלה. בעשור האחרון, וביתר שאת בשנים האחרונות, המצב משתנה.

השנה הושלם בהצלחה פיילוט של משרד הבריאות לשילוב ריצוף גנומי מעמיק כחלק מהאבחון של יילודים במצב קשה בפגיות בבתי החולים ברחבי הארץ, ובהמשך השנה אמור להתחיל פיילוט נוסף שמרחיב את השימוש בשיטה גם לילדים מבוגרים יותר שנמצאים במצב קשה בטיפול נמרץ והסיבות למחלתם לא ברורות.

"הבסיס למהפכה הזו הוא פרויקט ריצוף הגנום האנושי, שהושלם בתחילת שנות ה-2000", מסבירה פרופ' בריס פלדמן. בזכותו, היו למדענים ולרופאים את הרצף השלם של הגנום האנושי. על בסיס ידע זה, התפתחו בשני העשורים האחרונים כלי הריצוף הגנטי, שמאפשרים כיום במהירות ובעלות נמוכה לחקור את הדנ"א של אנשים וילדים חולים. הטכנולוגיה הראשונה שפותחה בעזרת כלים אלה ונכנסה לשימוש שגרתי כחלק מהאבחון של חולים נקראת "ריצוף אקסום", כלומר, החלק הכולל את כל האזורים בגנום המקודדים לחלבונים, ומהווה כ-1.5% בלבד מכלל הגנום.

"אנחנו יודעים שכ-85% מהמחלות התורשתית שנגרמות משיבוש בגן אחד בלבד נמצאות באקסום. בדיקת אקסום כבר נעשית כיום כחלק מהבדיקות ביומיום". הבדיקות הללו החלו להיכנס לשימוש בהדרגה החל משנת 2014, בהתחלה במסגרת מחקר וביטוחים פרטיים, ומאז 2018 גם במסגרת סל הבריאות. "בהתחלה כפיילוט לילדים עם ליקוי שכלי ומומים מולדים, ובהדרגה זה הורחב גם למחלות רבות נוספות", מציינת בריס.

הבדיקות גם מאפשרות לנו גם להבחין בין מחלות נדירות שונות, שהתסמינים שלהן דומים. לדוגמה, ישנן לפחות שבע מחלות תורשתיות שקשורות לפגיעה בתהליך הפירוק בגוף של מולקולה שנקראת גליקוגן, שמהווה עתודת אנרגיה חשובה לגוף. כל אחת משבע מחלות אלו קשורה לשיבוש בשלב אחר של הטיפול של הגוף במולקולה, ורק לאחת מהן, שנקראת מחלת פומפה, יש טיפול, אולם תסמיניה דומים מאוד לתסמיני המחלות האחרות, וכדי להתחיל בטיפול, יש צורך בזיהוי מדויק של הגורם למחלה.

באופן דומה, ישנן מספר מחלות נדירות, כמו מחלת פברי, מחלת גושה ועוד, שמתבטאות כל אחת מהן בפגיעה באנזים מסוים שמפרק מולקולות ספציפיות בגוף, אבל התסמינים החיצוניים שלהן דומים מאוד. גם לפברי וגם לגושה יש טיפולים שמיועדים להחליף את האנזים החסר, ובמקרה של גושה, יש כיום גם טיפול פומי –מעכב סובסטרט שניתן דרך הפה ולא מצריך מתן עירויים קבועים, המאפשר לחולים לנהל אורח חיים תקין. אולם, לצורך כך יש צורך בזיהוי מדויק של הגורם למחלה, וחשוב להתחיל את הטיפול מוקדם ככל האפשר.

התקדמות משמעותית בבדיקות משלימות לאקסום

ומה עם 15% הנותרים? פרופ' בריס פלדמן מספרת כי בשנים האחרונות יש התקדמות משמעותית בשימוש בבדיקות משלימות לאקסום. אפשרות אחת היא לחזור לריצוף הגנום המלא ולחפש את הבעיה שם. "זה אפשרי כשיודעים באיזה אזור מבין שלושה מיליארד אותיות הדנ"א צריך להתמקד", מסבירה פרופ' בריס פלדמן. גישה אחרת מנסה לזהות את הבעיה בעזרת ריצוף הרנ"א – המולקולות שמשמשות את תאי הגוף כשליחים שמעבירים את המידע מהגנום שנמצא בגרעין התא אל האברונים שבונים את החלבונים. שיטות אחרות מתמקדות בניתוח החלבונים עצמם, ויש שמנסים לפענח את הגורם למחלות הנדירות בעזרת ניתוח המיקרוביום – מכלול החיידקים ושאר המיקרואורגניזמים שחיים בסימביוזה עם הגוף.

"כל שיטה מטילה אור על רבדים שבדיקת האקסום לא מסוגלת לגלות. מרבית השיטות הללו משמשות כיום בעיקר במסגרת מחקרית ועדיין לא נכנסו לקליניקה באופן שגרתי", אומרת פרופ' בריס פלדמן.

מבין השיטות השונות, ריצוף הגנום עושה בהדרגה את המעבר מהמסגרת המחקרית אל השימוש בקליניקה, במסגרת פיילוט של משרד הבריאות שנקרא "בייבי-במבי". כאשר הצוות בפגיות בבתי החולים השונים ברחבי הארץ מזהה יילודים במצבים מסכני חיים מסוימים, במסגרת התכנית עושים ריצוף גנומי מלא ליילוד ולשני הוריו על מנת למצוא אם ישנו גורם גנטי למחלה ולאפשר טיפול מהיר ככל האפשר. "הפיילוט הושלם בתחילת השנה והוא נכנס לשימוש באופן קבוע, ואנחנו מקווים להתחיל בהמשך השנה את הפרויקט שנקרא 'במבי לילדים' – פרויקט מקביל לילדים חולים במצב קריטי שמאושפזים באחת מ-22 יחידות טיפול נמרץ ילדים בבתי החולים ברחבי הארץ", מספרת פרופ' בריס.

תוכלי לתת דוגמאות?

"היה לנו מקרה אחד שבו נולדה תינוקת עם מגוון תסמינים, כולל רפיון שרירים והיעדר צמיחה של השיער. בזכות האבחון המהיר של הגורם למחלה, הטיסו אותה להשתתף בטיפול מחקרי בארה"ב, והיא הילדה הצעירה ביותר בעולם שהתחילה את הטיפול במסגרת הזו. בזכות ההתחלה המוקדמת, אמורה להיות לה את התגובה הטובה ביותר לטיפול".

לפעמים, הערך שהבדיקות המתקדמות נותן הוא לאו דווקא אופן הטיפול, אלא הידע של מה צפוי לאותם ילדים בהמשך חייהם. "היה לנו מקרה של ילדה שסבלה מרפיון שרירים משמעותי מאוד. אצל רוב הילדים שנולדים במצב כזה, השרירים ממשיכים להתנוון, שרירי הנשימה מתנוונים והם מתים. במקרה הזה, בזכות האבחנה הגנטית מצאנו עוד שני מקרים מדווחים בספרות הרפואית עם אותה אבחנה – אחד מהם של אישה שהיא כבר בשנות ה-40 לחייה והיא אמא לילדה. זאת אומרת שרפיון השרירים שלה בילדות לא הלך והידרדר והיא הצליחה להתקדם ומנהלת חיים תקינים. האבחון אפשר להורים של התינוקת לקחת אותה הביתה ולדעת שבעזרת הסיוע המתאים, היא יכולה לגדול ולהתפתח באופן תקין", מספרת פרופ' בריס פלדמן.

"אנחנו נמצאים בעידן מדהים שבו הטכנולוגיות הגנומיות מאפשרות לנו להגיע לאבחנות בקלות יחסית והטיפולים המתפתחים בעקבות כך מתרבים ככל שהזמן עובר. הטיפולים, המבוססים על טיפולים אנזימתיים חליפיים, טיפולים מבוססי רנ"א וטיפולים גניים, מאפשרים עיכוב הידרדרות, שיפור בתסמינים ואף ריפוי מלא של מחלות תורשתיות".