זיהוי שיטתי של פרומוטר גורם מחלה ושל וריאנטים במחלה נדירה

מטרת החוקרים הייתה לבחון האם פרומוטורים ואזורים לא מתורגמים (untranslated regions - UTR) עשויים להכיל אבחנות עבור אנשים עם מחלה נדירה.

גם לפרומוטרים וגם ל-UTRs תפקידים רגולטוריים קריטיים, אך וריאנטים באזורים אלו אינם נכללים במידה רבה בבדיקות גנטיות קליניות עקב קושי בפירוש פתוגניות.

המחקר בוצע במתכונת של מסגרת לזיהוי וביאור של וריאנטים פוטנציאליים מזיקים של פרומוטורים ו-UTR בגנים דומיננטיים ידועים של מחלה. החוקרים ביצעו שימוש במסגרת זו כדי לבאר וריאנטים דה נובו (de novo variants DNVs) ב-8,040 אנשים שלא אובחנו בפרויקט 100,000 הגנומים של Genomics England, אשר עברו סינון קפדני מבוסס אזור, סקירה קלינית ומחקרי אימות במידת האפשר. בנוסף, בוצעו בדיקות עומס מבוססות אזור ווריאנט ב-7,862 נבדקים לא קשורים כנגד קבוצת ביקורת תואמת שלא הושפעה.

החוקרים תעדפו אחד עשר וריאנטים DNV וזיהו וריאנט נוסף שחופף לאחד מתוך אחד עשר. עשרה מתוך שנים עשר וריאנטים אלו (82%) נמצאים בגנים בקורלציה חזקה לפנוטיפ של הפרט ושישה לא זוהו בעבר. באמצעות בדיקות עומס, לא נצפתה העשרה משמעותית של וריאנטים של פרומוטר ו/או UTR שעלולים להיות מזיקים אצל אנשים עם מחלה נדירה.

החוקרים הסיקו כי בעוד שפרומוטורים של בדיקות סקר ו-UTRs יכולים לחשוף אבחנות נוספות עבור אנשים עם מחלות נדירות, הכללת אזורים אלו באבחון אינה צפויה להגדיל באופן דרמטי את התפוקה האבחונית. עם זאת, ממצאי המחקר מספקים מסגרת שתסייע בזיהוי וריאנטים אלו.

מקור:

Martin-Geary, A.C., Blakes, A.J., Dawes, R. et al. Systematic identification of disease-causing promoter and untranslated region variants in 8040 undiagnosed individuals with rare disease. Genome Med 17, 40 (2025). https://doi.org/10.1186/s13073-025-01464-2