האם מחלת אדיסון אוטואימונית קשורה לשינוי במספר ההכפלות בגן CYP21?

הימצאות נוגדנים עצמיים כנגד האנזים 21-הידרוקסילאז בבלוטת יותרת הכליה הינה ההתבטאות הנפוצה במחלת אדיסון אוטואימונית (Autoimmune Addison’s Disease - AAD). הסטרואיד 21-הידרוקסילאז מקודד בגן CYP21A2 הנמצא באתר HLA יחד עם הגן המדומה CYP21A1P. ישנה רמה גבוהה של שכפולי DNAי(Copy Number Variation- CNV) בשני גנים אלו, ועל כן החוקרים בחנו האם יש קשר בין שונות גנטית בגנים CYP21 לבין התפתחות של AAD.

בעזרת ריצוף DNA של הדור הבא, החוקרים העריכו את מספר עותקי  CYP21A2,יCYP21A1P יחד עם HLA של 479 נבדקים שבדיים עם AAD שלהם נוגדנים עצמיים כנגד 21-הידרוקסילאז, ושל 1,393 מקרי ביקורת.

תוצאות המחקר הדגימו כי 95% מהנבדקים היו נשאים של שני גנים תפקודיים של 21-הידרוקסילאז, ועל כן לא נצפה הבדל במספר עותקי CYP21A2 בין חולים עם AAD לבין מקרי הביקורת. לעומת זאת, החוקרים מצאו מיעוט הכפלות של הגן CYP21A1P בנבדקים עם AADי(p=5x10^-44) יחד עם שונות בנוקלאוטידיים באתר CYP21. עם זאת, הקשר המשמעותי ביותר נמצא עבור HLA-DQB1*02:01י(p=9x10^-63), אשר יחד עם הפלוטיפ DRB1*04:04-DQB1*03:02 מהווה גורם סיכון עיקרי להתפתחות של AAD.

מסקנת החוקרים הייתה כי ישנו קשר חזק בין מספר הכפלות באתר CYP21 לבין הסיכון לפתח AAD. עם זאת, ייתכן וקשר זה קשור בתאחיזה לא שוויונית של אלו עם אללים שונים של HLA class 2 המקושרים למחלה.

מקור:

Lundtoft C, Eriksson D, Bianchi M, Aranda-Guillén M, Landegren N, Rantapää-Dahlqvist S, Söderkvist P, Meadows JRS; DISSECT Consortium; ImmunoArray Consortium; Swedish Addison Registry Study Group; Bensing S, Pielberg GR, Lindblad-Toh K, Rönnblom L, Kämpe O. Relation between HLA and copy number variation of steroid 21-hydroxylase in a Swedish cohort of patients with autoimmune Addison's disease. Eur J Endocrinol. 2023 Aug 2;189(2):235-241. doi: 10.1093/ejendo/lvad102. PMID: 37553728.