לנצח את הפגם הגנטי בטיפול אחד

ניסויים חדשים העוסקים בעריכה גנטית בתוך הגוף (in vivo), בניגוד למערכת העריכה הגנטית קריספר (CRISPR) שבה נעשית העריכה של הדנ"א מחוץ לגוף, נעשים בשלב זה רק בכבד. על הניסויים הללו ועל האפשרויות שהם פותחים דווח לאחרונה ב-Wall Street Journal.

אקינטונדה אודונסי רגיל היה לצאת מדי יום לטיולים ארוכים ומהירים, אך בשנת 2021 נאלץ לקצר את ההליכה ולשוב הביתה דקות ספורות לאחר שיצא ממנו בשל עייפות וקוצר נשימה שמנעו ממנו להמשיך. אודונסי (73), סוכן מניות בפנסיה, ייחס את העייפות לצער על מותה של אחותו, אך הקרדיולוג שלו הצביע על מוטציה גנטית שגורמת להצטברות גושים של חלבונים לא תקינים בליבו, המכבידים על יכולת הלב לשאוב דם. ללא טיפול, הוא ימות. לאחר חיפוש נואש, מצאה משפחתו אפשרות מבטיחה אך מסוכנת: תרופה נסיונית שתערוך את הדנ"א שלו בתוך גופו כדי לעצור את מחלתו - טרנסתירטין עמילואידוזיס.

מחלת עמילואידוזיס נוירופתית משפחתית, הידועה גם כעמילואידוזיס של טרנסתירטין (ATTR‏, Transthyretin Amyloidosis), היא מחלה תורשתית נדירה וקטלנית, המאופיינת בפגיעה קשה המתקדמת לאיטה במערכת העצבים ההיקפית וכן במערכות גוף אחרות. המחלה נגרמת משקיעת סיבי עמילואיד מיקרוסקופיים המורכבים מטרנסתירטין (TTR‏, Transthyretin) ברקמות הגוף.

טרנסתירטין הוא חלבון נסיוב, המיוצר בעיקר בכבד ונמצא במחזור הדם כטטראמר (Tetramer). תשניות (Mutations) בגן TTR-n גורמות לייצור חלבון טרנסתירטין לא יציב ולהיפרדות מזורזת של מבנה הטטראמר למונומרים (Monomers). התנתקותם של מונומרים ממבנה הטטראמר עלולה לגרום לקיפול שגוי של המונומרים וכתוצאה מכך להיווצרות סיבי עמילואיד, לשקיעתם ברקמות הגוף ולהתפתחות עמילואידוזיס.

אודונסי הוא אחד מבין עשרות אנשים המשתתפים בחזית מחקר חדשה ושנויה במחלוקת של עריכת גנים בתוך הגוף. בשנה שעברה אישר מינהל המזון והתרופות האמריקאי את התרופה הראשונה בעולם באמצעות CRISPR לשינוי גנים, טיפול שזכה בפרס נובל. התרופה מיועדת לטיפול בחולים במחלת תאי חרמש, קבוצה של הפרעות דם תורשתיות, והיא כוללת מיצוי תאים, עריכתם במעבדה והחזרתם לאחר המניפולציה שנעשית עליהם לגופו של החולה.

אולם, בניגוד למערכת העריכה הגנטית CRISPR, בטיפולים הנסיוניים הללו עורכים, כאמור, את התאים בתוך הגוף. מומחים סבורים כי עריכת גנים in vivo עשויה לשנות את פני הרפואה בעתיד. חלק מהניסויים הללו מתמקדים במחלות לב וכלי דם, ואם יוכחו כיעילים ובטוחים, הטיפולים הללו עשויים לסייע למיליוני חולים. עם זאת, טיפולים in vivo כרוכים גם בסיכון של עריכה מקרית של גן שאינו קשור למחלה.

במרץ 2022 שלח אודונסי עדכונים לאשתו באמצעות האייפד שלו כשנוזל שקוף טפטף לזרועו במשך שעתיים וחצי בחדר המחקר בלונדון. העירוי, של החברות אנטיליה טרפיוטיקס (Intellia Therapeutics) ורג'נרון פרמסוטיקלס (Regeneron-Pharmaceuticals), הכיל בועות של ננו-חלקיקי ליפידים, שנשאו מנגנון לעריכת גנים לכבד של אודונסי, שם מיוצר החלבון הגורם למחלתו. המנגנון מכוון לנקודה בגנום של אודונסי על מנת לכבות את הגן שמייצר את החלבון.

עריכת גנים בתוך הגוף היא פרקטיקה פחות יקרה ויכולה להגיע להרבה יותר אנשים מאשר הוצאת תאים לעריכה מחוץ לגוף. גישה זו אינה דורשת הפעלת מעבדות ואת המומחיות הנדרשת כדי לחלץ ולערוך תאים. יתרה מכך, עריכה בתוך הגוף היא טיפול קל יותר מכימותרפיה למשל, הנחוצה לחולי תאי חרמש לפני החזרת התאים שעברו עריכה מחוץ לגוף. "מרוב הגוף לא ניתן לחלץ תאים לצורך עריכה", מסביר ד"ר ג'ון לאונרד, מנכ"ל חברת אינטליה, "ולכן כדי לבצע עריכה כזו, חייבים להיכנס לגוף". אחד האתגרים הוא, אם כן, כיצד להעביר מנגנונים לעריכת גנים לחלקים רבים בגוף.

להוריד את רמת ה-LDL לצמיתות

יעד אחד שאליו ניתן להגיע הוא הכבד, שבו פועלים גנים רבים הקשורים למחלות לב וכלי דם. הכבד מעבד דם, כך שהוא תופס בקלות מגנונים לעריכת גנים המוזרמים לזרם הדם, אומר ד"ר מוסונורו, מייסד שותף של "ורב תרפויטיקס" (Verve Therapeutics of Boston), חברה המפתחת טיפולים in vivo להורדת כולסטרול וטריגליצרידים.

החברה דיווחה בנובמבר האחרון שהטיפול שלה הפחית את רמות הכולסטרול LDL בשיעור של עד 55% בניסוי קליני קטן. "ורב" עתה מטופלים נוספים, כולל בארה"ב, ומתכננת להתחיל בניסויים של שני טיפולים נוספים השנה. "הרעיון הוא להוריד את רמת הכולסטרול LDL לצמיתות לאחר טיפול אחד, תוך החלפת הצורך בנטילת גלולות יומיות או זריקות לסירוגין, מסביר ד"ר סקר קתירסן, מנכ"ל החברה ומוסיף כי "עדיין מוקדם להסיק מסקנות, אך התוצאה שקיבלנו ביחס לכולסטרול פותחת את הדלת לדרך חדשה לגמרי לטפל במחלה הזו. בנוסף, טיפול מעין זה ישרת את החולים שאינם מקפידים ליטול את התרופות שנרשמו להם".

"אם נוכל לנטרל את ההורמון שגורם לעלייה בלחץ דם בעזרת עריכה גנטית בתוך הגוף, נוכל לחסוך בנטל הכבד של המחלה. כך גם לגבי השמנה, סוכרת ועוד מחלות שאנחנו מכירים את המנגנונים הגנטיים שלהן"

פרופ' ירון ארבל, מנהל המרכז למחקר קרדיווסקולרי במרכז הרפואי איכילוב. צילום: דוברות ביה"ח

בניסוי של "ורב" התאמתו החששות לגבי בטיחות הטיפול הכרוך בעריכת גנים. מטופל עם היסטוריה של בעיות לב נפטר מדום לב חמישה שבועות לאחר הטיפול, אך החוקרים קבעו שהמוות אינו קשור לטיפול. מטופל אחר קיבל התקף לב יום לאחר העירוי. ד"ר קתרסן הסביר כי החולה שסבל ממחלת לב לא ציין טרם תחילת העירוי כי הוא חש בכאבים בחזה. "אילו היה מציין זאת, היו מוציאים אותו מהטיפול", אמר.

טיפול חד פעמי שמחזיר את החיים למסלולם

חברת אינטליה בוחנת טיפולים נסיוניים in vivo למחלה המשפיעה על אודונסי וכן עבור אנגיואדמה תורשתית, מצב גנטי נדיר הכולל התקפים חוזרים של בצקות תת עוריות ותת ריריות ברקמות שונות כולל בגפיים, פנים, לוע, איברי המין ובבטן.

חולים עם עמילואידוזיס ATTR מייצרים חלבונים שאינם מקופלים בצורה נכונה, יוצרים משקעים בלב ומובילים לתסמינים של אי ספיקת לב. בצורה התורשתית של המחלה נוצרים משקעי עמילואיד גם בעצבים.

ג'יימס גרין, רואה חשבון בן 57 בלטרקני, אירלנד, חשש כי ירש את המחלה לאחר שדודתו וקרובי משפחה אחרים סבלו מגפיים מוחלשות וקוצר נשימה ומתו בטרם עת. בדיקות גנטיות אישרו את החשש שלו בשנת 2020. בדיקות נוספות הראו צברים של עמילואיד בליבו ונזק עצבי מוקדם. הוא רץ מרתונים בעבר, אך כעת הוא חש חולשה וצריבה ברגליו.

גרין בחר בטיפול הנסיוני של "אינטליה" לעריכת גנים על פני עירוי תרופות רגיל כיוון שמדובר בטיפול חד פעמי שמחזיר את החיים למסלולם בסיומו. הוא קיבל מינון נמוך של הטיפול בינואר 2021. בדיקות מעקב הצביעו על כך שבתוך חודש ירדו אצלו רמות החלבון הגורם למחלה ביותר מ-50%. תוצאות דומות נראו אצל שני מטופלים נוספים שקיבלו אותה מנה. במאי 2023 הוא חזר שוב לטיפול במנה מלאה, רגליו התחזקו ותחושת הצריבה נעלמה. "זה באמת משנה חיים", העיד.

"רמות החלבון של מטופלים שקיבלו את המינון המלא ירדו ביותר מ-90% והם יהיו במעקב במשך מספר שנים", אומר ד"ר ג'וליאן גילמור, החוקר המתאם של הניסוי בבריטניה וראש המרכז לעמילואידוזיס בקולג' יוניברסיטי בלונדון, ומוסיף כי "גם אי ספיקת הלב של אודונסי השתפרה". ואכן, אודונסי יוצא מדי יום להליכה של 90 דקות, חמישה ימים בשבוע. "כל יום הוא חגיגה", הוא מספר, "זה היה שווה את הסיכון".

עריכה מוקדמת תמנע התקפי לב ושבץ מוחי בעתיד

פרופ׳ ירון ארבל, מנהל המרכז למחקר קרדיווסקולרי (CVRC) במרכז הרפואי איכילוב, אמר לדוקטורס אונלי כי "בשנים האחרונות הופיעו תרופות, חלקן הגדול עדיין במחקר, המאפשרות לנו להתערב באופן אקטיבי בתהליכי ייצור של חלבונים על ידי השפעה על הדנ"א וגם על הרנ"א של מטופלים. התרופות החדשות הללו פותחות לנו אפשרויות טיפול למטופלים שעד כה לא היה לנו מה להציע להם ולכן צפויות לחולל מהפכה בטיפול במחלות לב".

לדברי פרופ' ארבל, היתרון בטיפולים הללו הוא שבעזרת טיפול חד פעמי ניתן לתקן בעיה גנטית בגוף ולמנוע מחלה. כדוגמה לטיפול אפשרי כזה הוא מציין מצב של מטופל עם כולסטרול גבוה וסיפור משפחתי של מחלות לב. "אצל מטופל כזה, נוכל לבצע עריכה גנטית בגיל צעיר וכך למנוע אפשרות שהוא יחווה התקפי לב או שבץ מוחי", הוא אומר.

דוגמה נוספת מתייחסת לאנשים עם לחץ דם גבוה. "אם נוכל לנטרל את ההורמון שגורם לעלייה בלחץ דם בעזרת עריכה גנטית בתוך הגוף, נוכל לחסוך בנטל הכבד של המחלה. כך גם לגבי השמנה, סוכרת ועוד מחלות שאנחנו מכירים את המנגנונים הגנטיים שלהן", אומר פרופ' ארבל.

עם זאת הוא מבקש לציין ש"מדובר בתחום חדש ברפואה ואנחנו לא יודעים עדיין מה יהיו ההשפעות ארוכות הטווח של טיפולים אלה. עד כה, כאשר מטופל קיבל טיפול תרופתי ופיתח תופעות לוואי, אפשר היה להפסיק את הטיפול החדש ותופעות הלוואי היו חולפות. כשמדובר בטיפול גנטי, הדבר קבוע. לכן, יש חשיבות לבצע מחקר איכותי ולהבין היטב מה הם החסרונות של הטיפול ולמי הוא אינו מתאים לפני שמאפשרים את הטיפולים הללו לקהל הרחב".